异位妊娠与不孕（二）

继上文

七、治疗

输卵管妊娠治疗的方法包括手术治疗、药物治疗和期待疗法。手术治疗方法的选择主要根据患者有无生育要求、输卵管妊娠部位、输卵管破裂状况、对侧输卵管情况、手术者技术和手术条件等因素综合考虑。

㈠手术治疗

异位妊娠一旦因流产或破裂出现内出血较多时，应立即进行手术治疗。严重内出血并发休克的患者，应在积极纠正休克，补充血容量的同时，进行手术抢救。手术途径有经腹腔镜或开腹手术两种。腹腔镜手术创伤小，术后粘连少，病人恢复快，尤其对术前可疑异位妊娠的患者，腹腔镜还有诊断意义。绝大多数异位妊娠患者经腹腔镜手术是最好的手术途径，即使是严重内出血的患者，也不是手术禁忌，主要取决于术者对腹腔镜操作的经验。对于严重内出血、子宫残角妊娠等，腹腔镜下缝合等操作困难时，应立即开腹手术。

1．保守性手术治疗 对未破裂型输卵管妊娠有生育要求的年轻妇女，如对侧输卵管已切除或有明显病变，原则上是去除输卵管内妊娠物，尽可能保留输卵管的解剖与功能。根据患者的全身情况、孕卵着床部位及输卵管病变程度选择术式，如伞端妊娠时行孕卵压出术，壶腹部及峡部妊娠行切开或造口术取出孕卵，峡部妊娠还可行病灶切除及断端吻合术，采用显微外科技术可提高妊娠率。

保守手术术后的主要并发症是持续性异位妊娠，其发生率为3%～20%，明显高于开腹手术的3.9%。保守手术后应立即测定血β-HCG为初始值，以后每周测2～3次，直至正常。术后7天β-HCG下降＜15%，术后12天β-HCG下降＜10%，可诊断为持续性异位妊娠。保守手术后应预防性应用甲氨蝶呤（MTX）或米非司酮，监测血β-HCG、P，此举能显著降低持续性异位妊娠的发生率，必要时仍需手术治疗。

2．输卵管切除术 对破裂型输卵管妊娠一般采用输卵管切除术，可及时止血挽救生命。有绝育要求者可同时结扎对侧输卵管。在多数情况下可行自体输血，是抢救严重内出血伴休克的有效措施之一，尤其在缺乏血源的情况下。为防止枸橼酸中毒，凡自体输血500ml以上者，应给10%葡萄糖酸钙10～20ml。

对诊断不明确，附件包块较大，消逝缓慢的陈旧性异位妊娠，尤其是伴有血β-HCG值未降到正常者，可酌情考虑行腹腔镜检查或手术治疗。陈旧性异位妊娠迁延时间较长，腹腔内多有粘连，有时致密粘连给手术带来困难。若血β-HCG已降至正常水平，即使血肿包块较大，均可随访观察其完全吸收。

㈡药物治疗

未破裂型异位妊娠的早期诊断为药物治疗创造了条件和时机。药物治疗途径有经全身（静脉、肌注或口服），也有经腹腔镜、超声波引导下的局部治疗、介入治疗等。药物包括甲氨喋呤、前列腺素（PG）、米非司酮(RU486)、氯化钾、高渗葡萄糖及中药天花粉等。

1．适应症

⑴未育患者或一侧输卵管切除后对侧输卵管妊娠，渴望将来生育者，为了保留生育功能，是保守治疗的主要对象。

⑵输卵管妊娠包块＜3～4cm，未破裂或破损很小，无活动性出血，腹腔中血液＜100ml，或子宫直肠窝积液深度＜3cm。

⑶隔日β-HCG＜3000IU/L，且呈下降型，P＜45nmol/L。若隔日β-HCG呈上升型、且上升速度较快，无论隔日β-HCG数值高低，药物治疗疗程明显增加，失败率上升。

⑷脉搏、血压等生命体征稳定，血常规检查HGB、WBC和PLT正常。

⑸对输卵管妊娠保守性手术失败，绒毛组织残留者，药物治疗可避免再次手术。

⑹对其他类型异位妊娠如宫颈妊娠、宫角妊娠等，手术治疗会造成术后不孕或需切除子宫，应用药物治疗可能治愈并保留生育能力。对确诊为异位妊娠但未发现妊娠部位者，可以试用药物治疗。

⑺对剖宫产瘢痕妊娠可以先用药物治疗，待β-HCG降至正常，在严密监测、备好输液输血的条件下可行吸宫术。

2．禁忌症

⑴相对禁忌症

①非早期病例，异位妊娠囊内可见胚芽及胎心波动，或有内出血者。

②连续两次宫外孕的病人，其治疗后宫内孕机会只有20%，而再次异位妊娠率高达66.7%，故对这种病人保守治疗价值不大，仅会增加再次异位妊娠的机会。

⑵绝对禁忌症：严重肝肾疾病或凝血机制障碍，血白细胞＜3109/ml，不能使用化疗药物，或对治疗药物过敏。

3．输卵管妊娠评分：

1991年Fernundez等提出以孕龄、HCG水平、P、腹痛、腹腔出血量及输卵管血肿直径为指标，每项定为1～3分的评分方法，以确定保守治疗的可能性。

Fernundez输卵管妊娠药物治疗评分标准

项 目 1分 2分 3分

孕龄（闭经周） ＜6 7～8 ＞8

HCG（IU/L） ＜1000 1000～5000 ＞5000

孕酮水平（ng/ml） ＜5 5～10 ＞10

腹痛 无 诱发性 自发性

输卵管血肿直径（cm） ＜1 1～3 ＞3

腹腔出血量（ml） 0 1～100 ＞100

≤12分药物治疗的成功率＞80%，＞12分药物治疗的成功率仅50%，因而更适宜于腹腔镜保守性手术。

4． 药物选择及方法

⑴甲氨蝶呤（MTX）：MTX为最常用、最有效的药物。MTX为一种抗代谢类药物，在细胞周期中抑制二氢叶酸还原酶，干扰嘌呤核苷酸的合成，从而抑制DNA的合成及细胞复制。MTX能够抑制滋养细胞增生，破坏绒毛，使胚胎停止发育、坏死、脱落，最终吸收，对以后的妊娠无毒副作用，也不增加流产率或胎儿畸形率以及其他肿瘤的发生率。滋养细胞对MTX极其敏感，应用MTX几分钟后即可使滋养细胞内叶酸在无活性的氧化状态下积储，1～24小时内抑制细胞内胸腺嘧啶核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，致滋养细胞死亡。妊娠期滋养细胞增生活跃，对MTX的抑制作用更加敏感。

①肌内注射：MTX1mg/kg，用药后4～7天β-HCG下降＜15%或继续升高，第7天再注射MTX1mg/kg。

多数病例仅需注射1次MTX，部分需注射2次。单次注射与多次注射疗效相似，但不良反应明显减少。注射1～2次MTX不需注射甲酰四氢叶酸钙（CF）解毒对抗。MTX单次或注射2次疗效明显优于大剂量米非司酮。对口服米非司酮治疗效差或无效者，改用MTX后仍然可能治愈。

②输卵管妊娠部位注射：在腹部或阴道B超引导下长针穿刺进入输卵管妊娠囊内，先抽尽囊内淡黄色或血浆样液体，注入MTX12.5～50mg（抽吸与囊内液等量的或稍大量的生理盐水稀释MTX）。注药完毕应卧床休息片刻，B超监测直肠窝积液无增加表明无内出血，可结束治疗。隔3～5天复查β-HCG，若一周后β-HCG不下降，可追加肌注一次MTX1mg/kg。

③宫腔镜下输卵管插管注药：插管于患侧输卵管间质部后，拔出内芯，用内导管吸药液10ml（MTX25～50mg），插入外导管内并超出外导管1.5～2cm，推注药液后等待1～3分钟，拔出外导管，卧床休息4～6小时。

④选择性子宫动脉内灌注：在X线影像监视下，经股动脉穿刺后，送入导管至患侧子宫动脉，将MTX50mg用生理盐水稀释至50ml注入动脉内。

⑵米非司酮：米非司酮为孕激素受体（PR）拮抗剂，与PR的结合力是P的5倍，米非司酮主要通过竞争子宫内膜的PR而阻断P的作用，使富含PR的蜕膜组织变性、水肿、充血，绒毛变性坏死，HCG下降，黄体溶解，P减少，内源性PG释放，引起蜕膜与绒毛膜板的分离，从而使依赖黄体发育的胚囊坏死而发生流产，最后局限在输卵管腔内吸收或与输卵管分离出血，造成输卵管妊娠流产。由于米非司酮直接抗孕酮的作用，靶组织主要是含有高浓度孕酮受体的蜕膜组织，对其他组织细胞作用较弱，不会引起子宫、输卵管平滑肌的强烈收缩而导致妊娠的输卵管破裂，因此，将其应用于异位妊娠的保守治疗。

①米非司酮50～150mg，bid 3～4天；

②大剂量米非司酮：每天250mg顿服，服药后隔3～5天监测血β-HCG变

化，5～7天后β-HCG下降＞15%，继续原有治疗剂量；下降＞30%，可减1/3剂量；服药7天后β-HCG下降＜15%，联合使用甲氨蝶呤。β-HCG＜30IU/L停药观察。

③米非司酮加中药：当归、川芎、赤芍、三棱、莪术、乳香、没药各10克，元胡6克，水煎，分2次服，每日1剂，直至痊愈。

⑶米非司酮 MTX：MTX与米非司酮治疗异位妊娠的作用机制各不相同，作用点不同，两者互不抵触，联合用药疗效增高。对隔日血清β-HCG浓度上升型，或隔日β-HCG＞3000IU/L、P≥31.7nmol/L的异位妊娠，联合使用二药成功率较单用MTX或米非司酮更好。

⑷天花粉结晶蛋白（TCS）：天花粉是传统中药制剂，从中药栝楼块根中提

取的一种碱性植物蛋白，具有抗原性，可引起变态反应，严重者可出现过敏性休克。提纯的天花粉结晶蛋白，减少了致敏成分，具有选择性的损伤合体滋养层细胞的专一性，能够迅速引起胎盘的滋养层细胞变性坏死，阻断胚胎血液循环，加速了绒毛及蜕膜组织变性及进一步坏死，导致胎儿死亡；能提高前列腺素水平，导致子宫收缩，使胎儿排出体外，胎盘胎膜较为完整地剥离，出血减少。

天花粉治疗异位妊娠效果良好、副反应小、价格便宜、使用方便。治疗异位妊娠的成功率与甲氨蝶呤无差异，但天花粉蛋白注射液起效比甲氨蝶呤快，联合地塞米松和布洛芬治疗副反应发生率较低，易为患者接受。使用前应详细了解患者的过敏史，做好皮试，

用药方法：天花粉蛋白注射液（上海金山制药）0.1ml皮试，阴性者肌注试

探剂量0.45ml(0.045mg)，观察2小时无过敏，深部肌内注射治疗量1.8～2.4ml，同时肌注地塞米松10mg。

⑸药物治疗效果监测

①β-HCG监测：用药初期隔3～5天监测β-HCG。β-HCG每周下降＞15%，

视为有效，继续治疗。如每周β-HCG下降＜15%，应加大米非司酮剂量或再注射MTX1次。每周β-HCG下降＞30%，可减1/3米非司酮剂量；β-HCG≤30IU/L停药观察，直至β-HCG降为正常范围。

治疗过程中，血β-HCG并非都呈持续下降趋势，有可能先升高再下降，这是因为MTX在注射后1～4天内抑制快速增长的滋养细胞，摧毁胚胎及胎盘绒毛，使异位妊娠流产，在此过程中加快了HCG的释放，致使HCG在一段时间内有所增高，以后才逐渐下降。如果4～7天后血β-HCG仍然持续上升，应追加用药。

②B超监测：观察有无内出血，直肠窝积液有无增多。无胚芽、胎心者，每周B超复查1次，观察孕囊是否萎缩消失。有胎心者每2～4天监测1次，观察胎心消失情况。

⑹异位妊娠药物治疗效果预测及疗效评价

①大剂量米非司酮治疗：国内关于米非司酮治疗输卵管妊娠报道众多，无统一治疗标准，治疗结果差异较大，某些报道的方法重复应用时效果较差。输卵管部位的血运不如子宫，输卵管组织中的孕激素受体（PR）远比子宫内膜与肌层中PR少，只有较高浓度（总量2700mg）的米非司酮才能与体内的P竞争输卵管上的PR，使输卵管妊娠灶失去P的支持发生坏死、吸收。故用宫内早孕药物流产的剂量治疗异位妊娠，难以达到理想的效果。作者每日使用200mg～250mg治疗异位妊娠，用药时间3～30天，平均治疗12.54天；服米非司酮18片～186片（4650mg），人均用米非司酮71.31片。β-HCG降至正常最短6天，最长35天，治愈率为87%。

②隔日检测血β-HCG浓度与疗效：文献报道血β-HCG＞5000U/L者，药物治疗成功率仅44%，β-HCG＜5000U/L，药物治疗成功率为88%，故国外将血β-HCG水平＞5000U/L作为药物保守治疗相对禁忌证。但近年一些资料都提示以血β-HCG绝对值作为监测指标很可能有一定局限性。临床基础研究已发现正常妊娠、滋养细胞疾病的血HCG成分不同，提示血β-HCG绝对值仅能反映滋养细胞数量，而不一定提供质的信息。药物治疗异位妊娠效果与首次血β-HCG浓度高低无关，而与首次血β-HCG与隔日β-HCG浓度之比有关。首次血β-HCG＞隔日β-HCG的病例治愈率高（下降型）；隔日血β-HCG＞首次β-HCG的病例治愈率降低（上升型）；隔日β-HCG上升＞66%，用MTX后继续升高，输卵管破裂的可能为20%。因此，对隔日血β-HCG＞初始β-HCG的异位妊娠患者，一般需注射1～2次MTX；即使上升型患者的β-HCG浓度较低，也应及时、大量、足疗程药物治疗。

③滋养细胞侵入输卵管肌层深度与疗效：国内外报道认为，药物治疗异位妊娠效果与滋养细胞侵入输卵管肌层深度有关。血清β-HCG水平与滋养细胞侵入输卵管壁的深度呈正相关，当血清β-HCG＜2000IU/L时，滋养细胞主要侵入输卵管壁的粘膜层；当血清β-HCG＞2000IU/L时，绝大部分滋养细胞侵入输卵管肌层甚浆膜层的可能性逐渐增加。当血清β-HCG＞8000IU/L时，预示着输卵管有随时破裂的可能。故当血清β-HCG＜2000IU/L时，可选择药物治疗。血清β-HCG2000～8000IU/L时，尽量避免选择药物治疗。血清β-HCG＞8000IU/L

④P浓度与疗效：文献报道米非司酮的疗效与P水平有明显的数量相关性。高血P浓度反映了滋养细胞活力在量方面的信息，而且常伴随孕囊很可能会继续发育成长。P＞31.7nmol/L是高危因素，P水平越高说明胚胎生长越活跃，药物不易杀灭。滋养细胞活力的判断还应该根据超声或动态β-HCG值来监测。P水平的高低亦可预示药物治疗的预后。异位妊娠药物治疗有效者血P值明显降低，血P值下降至正常水平的速度比β-HCG快。

研究发现，单独使用MTX和MTX配伍米非司酮治疗异位妊娠疗效无差异。但对于P＞31.7nmol/L的患者，两组的成功率分别为38.5%（5/13）和83.3%（15/18），即二药合用的成功率高于单独使用MTX。因此，对于β-HCG或者P水平较高的患者，二药合用可以减少MTX的用量。

药物治疗期间，β-HCG、P水平下降和超声波检查均不能准确预测治疗结果。即使β-HCG水平如期下降，并不表明治疗已成功，仍然有输卵管妊娠破裂的情况发生。故药物治疗前尚无方法可预测药物治疗能否成功，需要在治疗过程中密切观察，必要时选择手术治疗。

未完，见下篇