慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识

文章来源：中华肝脏病杂志, 2018,27(8) : 594-603

作者：中华医学会感染病学分会 中华医学会肝病学分会

通讯作者：宁琴  华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科、感染病研究所

Email：qning@vip.sina.com

摘要

慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈(亦称功能性治愈）即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，肝脏炎症缓解和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低，是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标。临床实践证明，以直接抗病毒药物（DAA）[如核苷（酸）类似物（NA）]或免疫调节剂[如聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）α]序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，开展了系列成功实现HBsAg阴转的多中心随机对照临床研究。《慢性乙型肝炎临床治愈（功能性治愈）专家共识》阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，并总结了慢乙肝临床治愈路线图，以指导临床医师治疗决策的制定。

本共识为规范慢性乙型肝炎（慢乙肝）临床治愈（或功能性治愈）的治疗策略和技术原则而制定。本共识旨在帮助临床医生在提高慢乙肝临床治愈的抗病毒治疗中做出合理决策。本共识制定的循证医学证据主要来源于慢乙肝核苷类药物经治患者或核苷类药物先行治疗患者。本共识中的证据等级分为A、B和C三个等级，推荐等级分为1和2两个级别（表1，根据GRADE分级修订）。

随着乙型肝炎病毒（HBV）疫苗联合乙型肝炎免疫球蛋白的母婴阻断措施的普及和强效抗病毒药物的应用，HBV感染的防治取得了长足的进步，然而慢性HBV感染仍是全球重大公共卫生问题。全世界约有2.4亿慢性HBV感染者，每年约超过65万人死于HBV相关终末期肝病，包括肝功能衰竭、肝硬化和肝细胞癌（HCC）[1-2]。慢性乙型肝炎（慢乙肝）的治疗目标是延缓或减少肝硬化失代偿、肝功能衰竭和HCC的发生，从而改善患者生活质量和延长生存时间[3-6]。HBsAg阴转与肝脏功能改善、组织病理改善以及长期预后改善相关[7]，是目前国内外最新慢乙肝防治指南推荐的理想治疗目标，即功能性治愈或称为临床治愈[3-6]。然而直接抗病毒药物（DAA）[如核苷（酸）类似物（NA）]或免疫调节剂[如聚乙二醇化干扰素（Peg-IFN）α]单独使用实现临床治愈的作用有限。理论上，NA和Peg-IFN针对HBV发挥不同的抗病毒作用机制，合理联用能够产生协同和互补的效应。临床实践证明，以NA和Peg-IFN序贯或联合治疗的优化方案针对部分优势人群显示出良好的疗效，并积累了诸多成功实现HBsAg阴转的案例和经验，开展了系列随机对照临床研究。本共识阐述了联合治疗方案的最新循证医学依据，总结了慢乙肝临床治愈路线图的专家共识，指导临床医师治疗决策的制定，以帮助慢乙肝患者实现临床治愈[8]。

一、乙型肝炎病毒感染的临床转归和临床治愈

（一）HBV感染的临床转归

作为一种独特的嗜肝DNA病毒，HBV感染人体后通过肝细胞膜上受体，如钠离子-牛磺酸-协同转运蛋白（NTCP）侵入肝细胞内，其基因组部分双链的松弛环状DNA（rcDNA）进入细胞核并形成病毒复制的模板——共价闭合环状DNA（cccDNA），HBV cccDNA与宿主组蛋白和非组蛋白结合形成病毒微染色体，具有高度稳定性，cccDNA半衰期较长，无需新的病毒进入肝细胞即可自我补充，保持一定数量的转录模板。此外，HBV基因组在宿主细胞酶的作用下，病毒双链线性DNA还可整合至宿主DNA中，整合的病毒基因组片段缺少核心蛋白的启动子和增强子，无法成为病毒复制的模板，但因其含有HBsAg的启动子区域，可持续表达HBsAg[9]，是HBeAg阴性患者HBsAg的主要来源。HBV独特复杂的基因组和复制模式使得病毒难以从体内彻底清除。

HBV感染人体后可导致不同的临床结局，包括急性自限性感染和慢性HBV感染，后者还可分为慢性/非活动性HBV携带者、HBeAg阳性/阴性慢性乙型肝炎、隐匿性肝炎、乙型肝炎肝硬化等状态[6]。90%的围生期感染和25%～30%的婴幼儿感染发展为慢性感染；而5岁以后感染者绝大多数可自发清除HBV，仅有5%～10%发展为慢性感染。HBV感染的临床转归和疾病的进程主要取决于病毒复制和宿主免疫应答之间的相互作用。HBV急性感染后，机体通过产生有效的抗病毒免疫应答，包括天然免疫和适应性免疫应答，在清除病毒、控制疾病进程中发挥重要作用。急性自限性感染是理想的HBV感染的自然转归，一般无需抗病毒治疗，患者多在感染后半年内发生HBsAg阴转，多数伴有HBsAg血清学转换，尽管不代表体内HBV被彻底清除，但患者长期预后良好。与急性自限性感染相比，慢性HBV感染时，HBV持续复制介导了淋巴细胞亚群功能失衡及紊乱[10-12]，HBV特异性T细胞和B细胞应答的特异性和强度显著降低、功能耗竭[13-16]，从而不能有效发挥抗病毒作用，最终导致免疫耐受状态和感染慢性化。

（二）慢性乙型肝炎的临床治愈

大多数慢乙肝患者通过抗病毒治疗可获得生化学应答和病毒学应答，即丙氨酸转氨酶（ALT）复常、HBV DNA持续低于检测值下限（基本的治疗终点），部分患者可获得HBeAg阴转和/或血清学转换并达到可靠的停药终点（满意的治疗终点），最终获得肝组织学改善并降低肝硬化和HCC的发生风险。随着治疗个体化方案不断优化和追求的目标不断推进，以及现阶段高效、安全的慢性丙型肝炎治愈性抗病毒治疗的成功，为探索慢乙肝的治愈策略增强了信心。

慢乙肝治愈的类型主要包括完全治愈（又称为病毒学治愈）和临床治愈（又称为功能性治愈或免疫学治愈）[17-19]。完全治愈即血清HBsAg检测不到，肝内和血清HBV DNA清除（包括肝内cccDNA和整合HBV DNA），血清抗-HBc持续阳性，伴或不伴抗-HBs出现[17-18]。由于cccDNA持续稳定存在，且目前缺乏针对cccDNA的特异性靶向药物，因此完全治愈难以实现。临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到，HBeAg阴转，伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在,肝脏炎症缓解和肝组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。临床治愈类似于急性HBV感染后自发性病毒清除的状态，标志着慢乙肝的持久免疫学控制，是目前国内外指南推荐的理想治疗目标[3-6]。然而HBsAg阴转发生的年龄≥50岁是HBsAg转阴患者HCC发生的危险因素之一[20]。因此对于适合的优势人群应尽可能追求早期临床治愈。与完全治愈不同，临床治愈可在优势慢乙肝人群中通过优化治疗方案实现。

（三）现有抗病毒药物实现临床治愈的局限性

目前批准的慢乙肝抗病毒药物包括免疫调节剂（如Peg-IFN）以及直接作用于病毒复制周期不同靶点的DAAs（如NA）[3-6]。有限疗程的Peg-IFN或长期NA治疗可获得持续生化学和病毒学应答，肝脏组织学改善，显著降低但无法彻底消除HCC发生风险[21]。然而单独应用Peg-IFN或DAA均难以实现HBsAg清除。

NA使用方便且耐受性良好，目前约有80%以上的接受抗病毒治疗的患者应用NA治疗。作为逆转录酶抑制剂，NA可强效抑制HBV复制，然而即使是恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）或替诺福韦艾拉酚胺（TAF）等一线NA，均不能直接抑制cccDNA的转录活性，从而无法有效抑制病毒蛋白如HBsAg的表达[22]。尽管长期NA治疗cccDNA和HBsAg水平逐渐下降[23-25]，但HBsAg阴转率仅0～3%，且NA治疗难以获得持久的免疫学控制，停药后复发率高，因此绝大多数患者需要长期甚至终身服用。如何进一步提高NA经治患者的治疗疗效并尽可能实现临床治愈是临床亟待解决的热点和难点问题。

干扰素通过增强免疫细胞功能和促进细胞因子的表达、诱导干扰素刺激基因（ISGs）的产生并经干扰素信号通路编码多种抗病毒蛋白等环节作用于HBV复制、转录等重要生物学过程，从而发挥免疫调节和抗病毒的双重作用。此外，干扰素可通过增强HBV前基因组RNA（pgRNA）和核心颗粒的降解，或通过对cccDNA的表观遗传修饰来抑制HBV转录并减少病毒蛋白如HBsAg的表达[26-28]。与NA相比，干扰素疗程有限，血清学应答较高且应答更持久，但干扰素单独使用仅在部分患者中有效，且耐受性相对较差。干扰素治疗优势人群的特点包括相对年轻（包括青少年）、A或B基因型、基线高ALT水平[2～10倍正常值上限（×ULN）]、低HBV DNA滴度、低HBsAg水平等[29]。Peg-IFN单药治疗HBsAg阴转率约3%～7%，稍高于NA治疗。上述慢乙肝优势人群在无干扰素使用禁忌证的情况下建议优先考虑Peg-IFN治疗,治疗原则请参见相关干扰素治疗指南[6]。

现阶段因缺乏可清除HBV cccDNA和整合的HBV DNA的药物，只有打破免疫耐受状态使机体产生有效的固有和适应性抗病毒免疫应答，才能真正达到完全控制病毒复制甚至实现临床治愈的目的[30-33]。单独应用NA或Peg-IFN对宿主免疫的影响不同，且对免疫应答的恢复作用有限[34]。Peg-IFN主要激活天然免疫应答，如增强CD56bright自然杀伤（NK）细胞的抗病毒活性，但可能导致效应性CD8+T细胞功能消耗，对HBV特异性CD8+T细胞功能的恢复作用有限[35-36]。NA单独应用不能修复NK细胞的抗病毒活性，但对于ALT升高的患者，替比夫定（LdT）能一定程度上恢复CD56bright NK细胞的功能[37]。经过NA长期治疗获得病毒学应答的患者，受损的HBV特异性CD8+T淋巴细胞功能部分恢复[38]，提示病毒载量和HBsAg下降可能有助于HBV特异性CD8+T细胞的功能重建[39]。此外，NA抑制HBV复制，可以直接增强Peg-IFN诱导的天然免疫激活效应[34，39-40]，上述免疫学发现为两类药物合理联用可能发挥相加或协同效应提供了理论依据。研究表明对于获得HBsAg清除的患者，阿德福韦酯（ADV）和Peg-IFN联合治疗可促进HBV特异性T细胞功能部分恢复[41]。ETV和Peg-IFN序贯治疗诱导的血清学应答与治疗早期固有和适应性免疫细胞的功能修复[42]以及ISGs的表达变化密切相关[43]，Peg-IFN序贯治疗激活CD56bright NK细胞的功能，后者通过直接和间接途径促进HBsAg和cccDNA的清除[44]。总而言之，诸多数据证实了联合治疗在恢复宿主抗病毒免疫应答和清除病毒方面的优势[39]。

推荐意见：

1.作为慢乙肝抗病毒治疗理想的终点，临床治愈即完成有限疗程治疗后，血清HBsAg和HBV DNA持续检测不到、HBeAg阴转、伴或不伴HBsAg血清学转换，残留cccDNA可持续存在，肝脏生化学和组织病理学改善，终末期肝病发生率显著降低。（A1级）

2.慢性乙型肝炎临床治愈可以通过恢复宿主固有和适应性免疫应答从而持久控制HBsAg的产生而实现。（A1级）

3. NA和Peg-IFN对固有和适应性免疫影响不同，且NA强效抑制病毒复制可协助Peg-IFN的免疫调节作用，为两类药物合理联用提供了理论依据。（A1级）

二、慢性乙型肝炎的临床治愈策略及路线图

DAA（如NA）和免疫调节剂（Peg-IFN）两类药物的联合治疗通过整合强效抑制病毒和恢复宿主免疫应答的效应，是现阶段最可能实现临床治愈的有前景的治疗策略。临床实践中，NA和Peg-IFN联合治疗方案积累了诸多成功实现HBsAg阴转以及NA安全停药的案例和经验[31]。十余年来，国内外肝病学者就联合策略陆续进行了大量的探索，尤其是中国学者针对NA和Peg-IFN联合个体化治疗策略不断进行优化，在选择何种药物联用、如何进行联用等方面开展了多项多中心随机对照临床研究。目前NA和Peg-IFN联合治疗方式主要包括初始联合治疗策略和序贯联合治疗策略，后者包括“换用”策略（即NA换用Peg-IFN）和“加用”策略（即NA加用Peg-IFN）。

（一）NA和Peg-IFN初始联合治疗策略

早期评估初始联合治疗策略的相关研究重点探索如何提高病毒学应答或HBeAg血清学应答，未采用HBsAg阴转作为治疗疗效终点。LAM（或ADV）和Peg-IFNα-2a初始联合治疗的相关研究表明，较Peg-IFNα-2a单药相比，初始联合治疗策略治疗过程中病毒学应答率更高，但未能提高停药后的持续应答率[45-47]。一项提前终止的研究评估了HBeAg阳性初治患者接受LdT和Peg-IFNα-2a联合治疗的疗效和安全性，与Peg-IFNα-2a单药相比，联合治疗能显著降低病毒载量和血清HBsAg水平，然而意外增加了严重周围神经病变的风险，因而这两种药物应避免同时联用[48]。一项随机对照研究纳入HBeAg阴性初治患者，与Peg-IFNα-2b单药相比，ETV和Peg-IFNα-2b联合治疗病毒学应答率更高，然而HBsAg阴转率两组间差异无统计学意义（9.5%比4.8%）[49]。新近一项随机对照试验纳入HBeAg阳性和阴性初治患者，结果显示与TDF或Peg-IFNα-2a单药治疗以及TDF联合Peg-IFNα-2a治疗16周相比，TDF联合Peg-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBsAg下降幅度及停药后24周HBsAg阴转率（9.1%），尤其对于基因A型的患者[50]。继续随访至120周，10.4%接受48周联合治疗的患者实现HBsAg阴转[51]。另一项小样本研究纳入26例基因C型慢乙肝患者，ETV和Peg-IFNα-2a或-2b联合治疗48周后，HBsAg阴转的5年累积率达15%[52]。上述研究提示NA（TDF除外）和Peg-IFN 初始联合治疗HBsAg阴转率与单用Peg-IFN相当，针对干扰素使用优势人群可考虑初始单用Peg-IFN，如何提高非优势人群的临床治愈率需进一步探索，其中联合治疗的给药时机可能是影响治疗疗效的关键因素之一。

（二）“换用”治疗策略

近年来，多项研究显示对于长期接受NA治疗获得病毒学应答的患者，换用Peg-IFN可实现持续HBsAg阴转并有助于NA安全停药。一项小样本单臂研究纳入既往IFN治疗无应答患者，LAM和IFNα序贯治疗可实现持续病毒学应答和HBsAg血清学转换（3/14）[53]。OSST研究表明，ETV经治获得持续病毒学应答且HBeAg水平较低（< 100 PEIU/ml）的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，换用Peg-IFNα-2a治疗48周可显著提高HBeAg血清学转换率和HBsAg阴转率（8.5%）[54]。OSST研究随访一年的数据显示，HBeAg血清学转换率由治疗结束时17.7%增加到停药后1年的38.7%，且85.7%治疗结束前发生HBsAg阴转的患者维持该应答[55]。上述数据和新近多项临床研究结果均为长期NA治疗序贯Peg-IFN可促进HBsAg水平下降和清除提供了直接循证学依据[56-57]。换用时机可能是决定序贯治疗策略疗效的关键因素之一。一项随机对照研究表明，HBeAg阳性初治患者接受ETV治疗21周后序贯Peg-IFNα-2a治疗48周，与Peg-IFN单药治疗相比在停药后持续应答上未显示出明显优势[58]。NEW SWITCH研究探索了干扰素“换用”策略的最佳时机及治疗疗程，研究表明针对NA经治获得HBeAg阴转的患者，延长序贯Peg-IFNα-2a治疗疗程至96周较48周治疗疗程并未显著提高HBsAg阴转率（14.4%比20.7%）[59]。一项前瞻性研究纳入41例HBeAg阳性经ETV治疗后获得HBeAg血清学转换的患者，序贯Peg-IFNα-2a治疗48周，停药后24周6例（15%）患者实现HBsAg阴转[60]。Endeavor研究随机纳入接受长期ETV治疗并获得HBeAg阴转的患者，与换用IFNα-2b单药或继续ETV单药治疗相比，IFNα-2b、重组人白细胞介素-2和治疗性疫苗的序贯联合治疗HBsAg阴转率更高（9.38%）[61]。

（三）“加用”治疗策略

“加用”治疗策略即在NA实现持续病毒学应答后加用Peg-IFN，该策略与继续NA单药治疗相比在HBsAg下降或清除方面显示出更好的疗效。一项观察性研究结果表明，12例接受NA治疗的患者加用Peg-IFNα-2a后，2例患者发生HBsAg血清学转换[62]。一项前瞻性研究纳入10例经长期NA治疗获得HBV DNA持续抑制的HBeAg阴性患者，加用Peg-IFNα-2a后6例患者实现HBsAg阴转及NA安全停药[63]。PEGON研究表明，ETV或TDF经治HBeAg阳性患者，加用Peg-IFNα-2b联合治疗48周后，与NA单药治疗相比HBeAg血清学转换率无显著提高[64]。一项回顾性配对研究显示，长期接受ETV治疗未实现HBeAg血清学转换的HBeAg阳性患者，与ETV单药治疗相比，加用Peg-IFNα-2a治疗可显著提高HBeAg血清学转换率（44%比65%）和HBsAg阴转率（0比4%）。且基线HBsAg低水平（< 1 000 IU/ml）和12周HBsAg下降> 0.5 log10IU/ml能预测最有可能实现HBsAg阴转的患者[65]。HERMES研究表明，NA经治基因D型HBeAg阴性的慢乙肝患者，加用Peg-IFNα-2a可显著降低其HBsAg水平[66]。PEGAN研究结果则显示，使用NA治疗并获得病毒学应答的HBeAg阴性患者，加用Peg-IFNα-2a治疗48周，96周时HBsAg阴转率与继续NA单药治疗相比差异无统计学意义（7.8%比3.2%），但HBsAg水平下降更显著[67]。ARES研究表明针对HBeAg阳性患者，NA治疗第24周开始加用Peg-IFNα-2a至48周，较NA单药治疗相比，HBeAg血清学应答率显著提高，且HBV DNA和HBsAg水平下降更明显[68]。新近一项随机对照研究纳入HBeAg阳性初治患者，接受TDF治疗12周后加用Peg-IFNα-2b治疗24周，该方案较TDF单药治疗HBsAg阴转率更高（7.5%比1.9%）[69]。

另一项小样本随机对照研究则纳入长期接受TDF治疗的HBeAg阳性患者，20%加用Peg-IFNα-2a的患者实现HBsAg阴转，而继续TDF单药治疗的患者无一例出现HBsAg阴转[70]。

（四）联合治疗的最佳策略

近期一项荟萃分析纳入了24项涉及NA和干扰素联合治疗的临床研究，结果表明序贯联合策略与初始联合策略相比在治疗48周或52周时能实现更高的HBsAg阴转率（11%比8%）。此外序贯联合策略中，“换用”策略第48周或第52周的HBsAg阴转率(14%)显著高于“加用”策略（8%）[71]。

一项回顾性研究纳入ETV经治HBeAg阴性患者，结果表明无论是“换用”Peg-IFNα-2a治疗（9%）还是“加用”治疗（15%），其HBsAg阴转率均显著高于ETV单药治疗（0）。72周时“换用”、“加用”和ETV单药治疗组的应答率（HBsAg水平下降> 1 log10IU/ml）分别为60%、40%和2%[72]。另一项针对NA经治获得病毒学应答的HBeAg阴性患者的非随机研究显示，80.0%（8/10）换用Peg-IFNα-2a的患者和18.2%（2/11）加用Peg-IFNα-2a的患者HBsAg水平下降> 1 log10IU/ml，表明“换用”策略较“加用”策略更可能促进HBsAg水平降低。研究者推测由于“换用”策略中，停用NA可能通过激活宿主免疫应答从而有助于提高Peg-IFN的疗效[73]。一项正在进行的随机对照研究（SWAP研究）纳入接受长期NA治疗的患者，中期分析数据表明，加用Peg-IFN组（9.0%）和换用Peg-IFN组（8.9%）的HBsAg阴转率均高于NA单药治疗对照组（0），而换用组的病毒学复发率（30.2%）显著高于对照组（3.3%）和加用组（2.0%）[74]。

根据现有的相关研究难以明确最佳的联合治疗策略，由于NA抑制HBV复制可直接增强Peg-IFN介导的天然免疫激活效应，NA只有经长期治疗才能获得持续病毒学抑制并降低HBsAg水平，从而部分恢复HBV特异性T细胞功能，我们可以推测：药物选择（强效NA联合Peg-IFN）、给药时机（NA先行治疗后序贯Peg-IFN）以及患者筛选（持续病毒学抑制及低抗原血症）是影响联合治疗疗效的关键因素。

（五）慢性乙型肝炎临床治愈路线图

基线及治疗早期HBsAg定量或HBsAg快速下降可作为预测干扰素序贯联合治疗HBsAg阴转和制定个体化治疗决策的重要标志物[75-77]。OSST研究和NEW SWITCH研究分层分析结果表明，长期NA治疗序贯Peg-IFNα-2a时，基线HBeAg阴转且HBsAg < 1 500 IU/ml的患者治疗48周时HBsAg阴转率较高（22.2%～26.5%)，而HBsAg≥1 500 IU/ml的患者HBsAg阴转率较低(1.6%～3.8%)。此外，治疗第12周或24周时HBsAg < 200 IU/ml的患者最有可能获得HBsAg阴转(48.9%～77.8%)。相反，第12周时HBsAg≥1 500 IU/ml或24周时HBsAg≥200 IU/ml的患者难以实现HBsAg阴转(0～1.7%)，因此建议这群患者停用Peg-IFN治疗[54，59]。与上述结果一致，新近一项研究采用换用Peg-IFN治疗作为NA停药策略，结果同样表明20%基线HBsAg < 1 500 IU/ml的患者可实现HBsAg清除，而基线HBsAg < 500 IU/ml是预测HBsAg阴转的最佳指标（HBsAg阴转率达50%）[60]。据此本共识提出DAA（如ETV/TDF）序贯联合免疫调节剂（如Peg-IFN）治疗过程中基于HBsAg动态变化的慢乙肝临床治愈路线图，其中整合了基线特征指导治疗（BGT）和应答指导治疗（RGT）策略（图1）。基于该路线图，基线HBsAg低水平且HBeAg阴性的优势患者接受序贯Peg-IFN治疗更有可能实现临床治愈，该理论被多项研究进一步证实。Endeavor研究显示基线HBsAg水平< 1 500 IU/ml的患者HBsAg阴转率高达27.3%[61]。目前正在开展的多项研究针对优势人群采用序贯联合治疗进一步证实了BGT策略的有效性。一项随机对照研究纳入NA经治获得病毒学应答且HBsAg <  2 000  IU/ml的患者，换用Peg-IFNα-2b治疗60周促进治疗结束时HBsAg阴转（32.6%）和HBsAg血清学转换（27.9%）[78]。Anchor研究则随机纳入NA经治低HBsAg水平（< 3 000 IU/ml）的患者，与ETV单药治疗（HBsAg阴转率或转换率为0）相比，序贯联合96周Peg-IFNα-2b加或不加粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）能显著提高HBsAg阴转率（21.21%～27.78%）和HBsAg血清学转换率（19.44%～21.21%）[79]。I CURE研究纳入NA经治低HBsAg水平（<1 000 IU/ml）且HBeAg阴性患者，接受序贯联合Peg-IFNα-2b治疗后，66.67％的患者实现了临床治愈。治疗结束后，80％的患者在停药随访第24周仍维持应答[80]。为验证RGT策略，近期PYRAMID研究纳入NA经治后获得病毒学应答HBsAg < 5 000IU/ml且HBeAg < 100 PEIU/ml的HBeAg阳性患者，第24周时HBsAg < 200 IU/ml的患者，56.5%于第72周时实现HBsAg阴转；若第24周时HBsAg≥200 IU/ml者，继续联合治疗组仅4.5%的患者获得HBsAg阴转；而第24周时停用Peg-IFN的患者均未能实现HBsAg阴转[81]。上述数据证实，基于24周时HBsAg < 200 IU/ml的RGT策略可以帮助预测能继续使用联合治疗并可能获益的患者。此外，NA经治患者联合Peg-IFN治疗后12周或者24周HBsAg下降的幅度同样可能是预测48周或72周的有效指标。Anchor研究中期数据显示，序贯联合Peg-IFNα-2b治疗12周和24周HBsAg下降≥1 log10IU/ml,80.00%和62.50%的患者治疗72周时可实现HBsAg阴转，反之，仅8.43%和3.03%的患者可获得HBsAg阴转[79]。大样本多中心真实世界COST临床研究也将为路线图的验证提供有力的循证医学证据。

推荐意见：

4.联合治疗药物选择包括DAA（如强效NA，ETV和TDF等）和免疫调节剂（如Peg-IFN）。（A1级）

5.对于接受NA治疗后HBV DNA检测不到，尤其是HBeAg阴转且HBsAg水平低（< 3 000 IU/ml）的患者，“加用”或“换用”Peg-IFN的序贯联合治疗策略可以提高临床治愈率。“换用”策略可能出现病毒学复发，应注意随访和监测。（A1级）

6.整合基于HBsAg动态变化的基线特征指导治疗（BGT）和应答指导治疗（RGT）策略的路线图可用于指导DAA（如强效NA）序贯联合免疫调节剂（如Peg-IFN）的治疗决策。（A1级）

7. DAAs（如强效NA）序贯联合免疫调节剂（如Peg-IFN）治疗，基线低HBsAg水平（< 1500 IU/ml）且HBeAg阴转，或治疗早期（12或24周）HBsAg < 200 IU/ml或HBsAg下降> 1log10IU/ml可预测最有可能获得HBsAg阴转的患者。（A1级）

8.治疗24周时HBsAg ≥ 200 IU/mL的患者获得HBsAg阴转的可能性小，应考虑停用Peg-IFN，或选用其他治疗药物（如NA）。（A1级）

三、慢乙肝临床治愈的监测和长期随访

在实现临床治愈的治疗过程中应定期和长期随访。肝活体组织病理学检查（肝活检）由于有创性和风险性而难以普及，临床实践中定量监测肝内cccDNA和总HBV DNA水平仍是重大挑战。为了更好地评估患者接受抗病毒治疗后是否获得临床治愈，需要探索新的无创替代标志物。

（一）预测指标和定期监测

血清HBsAg水平一定程度上反映cccDNA转录以及mRNA翻译活性。基线和治疗早期HBsAg低水平或显著下降是预测HBeAg血清学转换后HBsAg阴转的有效标志物，可帮助识别干扰素治疗的优势人群[82-83]。即使是基线HBsAg < 1 000 IU/ml的非活动性携带者，接受96周Peg-IFNα-2a单药或联合ADV治疗后，44.7%的患者可获得HBsAg阴转[84]。对于初始使用Peg-IFNα-2a的患者，治疗24周时是否获得HBsAg < 1 500 IU/ml且HBV DNA < 105拷贝/ml的应答可以指导后续治疗，并提高临床获益[85]。

而对于NA经治患者，基线HBsAg < 1 500 IU/ml、治疗12周/24周HBsAg < 200 IU/ml的患者序贯Peg-IFN治疗实现HBsAg阴转的可能性大。此外，NA治疗结束时HBsAg水平可预测停药后持续应答率并识别停药后可能获得HBsAg阴转的患者[86]。除外HBsAg定量，一项大型队列研究表明，HBeAg血清学清除后ALT持续复常的患者在其后20年内HBsAg阴转率较高（70.3%）[87]。

基线抗-HBc抗体水平是预测HBeAg阳性患者NA或Peg-IFN抗病毒治疗疗效的新型生物学标志物[88-91]。对于HBeAg阴性的慢乙肝初治患者，抗-HBc定量水平可预测HBV DNA阴转及HBsAg清除[92]。由HBV核心抗原（HBcAg）、HBeAg和相对分子质量22&times;103前核心蛋白组成[88]的HBV核心相关抗原（HBcrAg），与肝内cccDNA水平具有良好的相关性。HBcrAg水平联合HBsAg定量可帮助预测NA停药后的复发风险[93]。血清HBV RNA是反映肝内cccDNA转录活性的良好生物学标志物[94]，可早期预测抗病毒治疗期间HBeAg血清学转换[95]以及停药后病毒学复发和HBsAg逆转[94，96]。

在应用Peg-IFN单药或联合治疗前，需评估疗效和安全性相关重要指标，包括HBsAg、HBeAg和HBV DNA水平、血常规、生化学指标、肝脏超声和瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查以及其他常规检测，排除糖尿病、高血压等其他基础疾病，对于制定合适的治疗决策和预测治疗疗效至关重要。此外，Peg-IFN治疗过程中也应定期监测上述指标，以评估不良事件的严重程度以及治疗疗效。

（二）长期随访

对于实现HBsAg阴转或血清学转换的患者，治疗结束后第一年每3个月随访1次，第二年每6个月随访，此后若没有HBsAg逆转的患者可延长至每年随访1次。如果在随访期间出现病毒学或临床复发，综合评估后可考虑再治疗。近期一项研究表明干扰素停药后52周内HBsAg仍有发生逆转的风险，建议在此期间仍应密切监测HBsAg定量[97]。

一旦失去对HBV感染的免疫学控制，即便是获得HBsAg阴转的患者仍有可能发生HBsAg和HBV DNA逆转。因此，HBsAg阴转患者除外监测HBsAg，每年还应监测HBV DNA和ALT定量水平。

大量研究表明，尽管HBsAg阴转能显著降低HCC和肝脏疾病的发生风险，但仍有一部分获得HBsAg阴转的慢乙肝患者会进展为HCC。对于已确诊肝硬化、HBsAg清除时年龄大于50岁、男性或有HCC家族史的慢乙肝患者应密切监测HCC发生风险[20]。

对于已实现HBsAg阴转的进展期肝纤维化或肝硬化患者，应每间隔3～6个月通过甲胎蛋白、肝脏超声、必要时CT或MRI等辅助检查监测HCC发生风险，对于基础合并食管静脉曲张的患者，则应定期行内镜检查对食管静脉曲张进行长期监测。若存在其他肝脏疾病的风险因素，如饮酒、肥胖和/或2型糖尿病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的慢乙肝患者则需要进行更全面的评估。

最近一项研究显示，接受抗病毒治疗并获得完全病毒学抑制的患者HCC以及肝脏事件发生风险更低，在此基础上获得HBsAg阴转可进一步减少HCC发生风险，但并未降低肝脏事件发生风险以及肝脏相关死亡率，提示肝脏炎症和损伤可能是发生肝脏事件的主要驱动因素。此外，有无肝硬化仍是患者发生肝脏事件和肝脏相关死亡的主要危险因素[98]。因此，HBsAg阴转后仍应持续监测HBV DNA和ALT水平。中国开展的大样本多中心真实世界OCEAN临床研究将提供远期转归的循证医学数据。

HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患者接受免疫抑制剂治疗或肿瘤化疗时存在HBV再激活的风险[4，99]。开始相关治疗之前应当评估患者的ALT、HBV DNA和HBsAg水平，治疗期间和治疗结束后也应密切监测上述指标。

推荐意见：

9.联合免疫调节剂（如Peg-IFN）治疗之前，需评估包括HBsAg滴度、HBV DNA、HBeAg、血常规、生化学指标、肝脏超声及瞬时弹性成像、甲状腺功能、精神状态、自身免疫抗体、眼底检查等重要基线指标用以指导治疗决策、预测治疗疗效等。治疗期间仍需定期监测上述指标以评估治疗的安全性和有效性。（A1级）

10.即使获得HBsAg阴转，仍需长期监测HBV再激活、HCC以及其他肝脏事件。建议治疗结束后第一年每3个月随访1次，第二年每6个月随访1次，此后若HBsAg持续阴性可延长至每年随访1次。若出现复发，综合评估后可考虑再治疗。（A1级）

四、展望

清除cccDNA和打破宿主免疫耐受的两大难题是实现慢乙肝治愈的主要障碍。只有持续深度抑制HBV复制，并诱导有效的抗病毒免疫应答，才能彻底控制HBV感染[74]。目前，诸多全新的抗病毒治疗手段，包括针对HBV生命周期不同阶段，如HBV进入（NTCP抑制剂）、HBV cccDNA生成及加工（cccDNA抑制剂）、病毒复制及病毒蛋白表达（衣壳组装调节剂、RNA干扰、核酸聚合物等）的DAA药物，以及恢复或提高宿主抗病毒免疫应答的免疫调节剂等，正在通过动物或细胞模型进行筛选，部分已经进入早期临床试验，这些新的治疗药物将有助于进一步优化和完善现有的慢乙肝临床治愈抗病毒治疗方案[30]，并最终清除cccDNA，实现慢乙肝的完全治愈。

五、拟待解决的问题

1.评估免疫学和病毒学生物标志物对治疗起始、临床治愈或治疗失败的预测价值。

2.需大样本研究进一步验证DAA药物（如NA）和免疫调节剂（如Peg-IFN）的序贯/联合治疗路线图。DAA药物（如TAF）与Peg-IFN等免疫调节剂联合使用的疗效及安全性有待进一步研究。

3.评估治疗结束后HBsAg阴转的持续应答率，探索预测停药后持续应答的生物学标志物。

4.开展长期随访研究评估联合治疗实现临床治愈后HCC和肝脏事件的发生风险及相关风险因素。

5.治愈慢乙肝任重道远，迫切需要研发针对HBV生命周期靶点的新型DAA药物或旨在重建机体抗HBV免疫应答的免疫调节剂。

四、展望

共同起草专家：

宁琴 吴迪 王贵强 任红 高志良 胡鹏 韩梅芳 王艳 张文宏 鲁凤民 王福生

编写专家组（按姓氏拼音排序）：

陈良 陈新月 陈永平 邓存良 窦晓光 段钟平 福军亮 高海女 韩英 侯金林 贾继东 江家骥 李兰娟 李家斌 李军 李太生 李智伟 毛青 孟庆华 宓余强 南月敏 彭劼 尚佳 盛吉芳 谭德明 唐红 魏来 邬小萍 谢青 尤红 于岩岩 张欣欣 张跃新 赵彩彦 赵鸿 赵英仁

志谢（按姓氏拼音排序）：

安纪红 陈佰义 陈红 陈红松 陈煜 陈智 陈志海 范建高 傅青春 甘建和 郭武华 韩涛 何艳 黄燕 贾战生 江建宁 江应安 李成忠 李佳 李杰 李树臣 李太生 李武 李兴旺 李用国 李玉芳 林炳亮 林锋 林明华 蔺淑梅 刘景丰 刘晓清 刘正印 陆伦根 路青华 罗新华 吕晓菊 马雄 茅益民 孟庆华 倪武 聂玉强 牛俊奇 彭仕芳 祁伟 任万华 石荔 孙剑 唐小平 王峰 王磊 王明贵 王煜 王者令 韦嘉 翁心华 肖永红 谢雯 辛绍杰 邢卉春 熊勇 许烂漫 徐小元 阎明 杨东亮 杨积明 杨永峰 余祖江 俞云松 曾玫 张岭漪 张权 张专才 赵景民 赵敏 赵守松 赵中夫 庄辉 左维泽 中国治愈肝炎联盟全体成员

参考文献（略）